虽然大权仍在宇文护手中，宇文毓却通过一系列手段把行政权都要了回来，宇文护只有军权。有了行政权后，宇文毓励精图治、大刀阔斧地对北周进行强化。北周帝国在他手中焕发出耀眼的光芒，国泰民安，老百姓都称赞他是个难得的好皇帝。宇文护开始坐不住了。

560年阴历四月，宇文护买通宇文毓的厨师在宇文毓的菜中下了可以毒死一匹马的毒药，宇文毓没有防备，吃下后立即丧命。宇文护马上把行政权收回，立宇文泰的第四子宇文邕（北周武帝）为帝，这是中国历史上为数不多的英明神武的皇帝之一，他将解开老爹的遗产一直被宇文护霸占的魔咒。

但要废掉大权在握的宇文护，难于登天。宇文护掌控着北周帝国的国防军，在行政上又担任宰相，而且他杀皇帝已经杀出了惯性，稍有点风吹草动，立即动手，根本不给皇帝任何谋划的机会。

宇文邕用智谋对付他。和前两位皇帝大大不同，宇文邕表面上对宇文护独揽大权的行为充分认可。宇文护多次试探他，说希望把大权交还，但宇文邕死活不同意，他给出的理由让宇文护连怀疑的念头都没有。他说：“宇文家能走到今天，不是宇文觉、宇文毓的功劳，而是您的功劳。这个帝国如果离开您，就会被北齐吞掉，我父亲在天有灵，绝不愿看到这样的事情发生，而您就是这个帝国的镇国之宝。我还年轻，希望您能继续为帝国发光发热。”

宇文护又要说话，宇文邕居然激动起来，说：“难道您想让我父亲从棺材中跳出来，大骂我一通吗？”

宇文护“只好”暂时代理北周帝国。宇文邕最高明的一条就是，把宇文护的母亲当成自己的母亲对待，凡是赏赐她的物件，一定是极尽奢华，世间少有。而且每到固定时间，宇文邕都要率领皇族亲戚向宇文护的母亲行家人之礼。这些套路终于让宇文护暂时放下心来，宇文邕每当看到宇文护放肆大笑时，都会偷偷地握紧拳头，抿住嘴唇，眼神如钉子一样。

公元563年，宇文护在长久的养生状态中，突然恢复了军人的本能，他集结北周国防军对北齐帝国发动猛烈的进攻，意图吞并北齐。北齐能让曾经使得北魏束手无策的柔然向其称臣，又能让吐谷浑听它的命令，绝非偶然，北齐帝国大有力量。结果，宇文护的东征受到北齐帝国各军区的激烈抵抗，宇文护损兵折将，退回长安。

宇文护从十几岁就跟随叔叔宇文泰东征西讨、南征北伐，多次取得决定性胜利，为宇文家族建立了无法磨灭的功勋，同时在军中建立仅次于宇文泰的威望。他的确如宇文邕所说，是宇文家族的中流砥柱。但时移事迁，他杀掉两个皇帝后，其威信如冰山遇火一样慢慢消融。尤其是公元563年这一场惨败之战，让他在军界的威望也大不如前。

宇文邕发现铲除宇文护的机会已来敲门。他抓住了这次机会，小心翼翼地布置。他借着宇文护东征失利的事情委婉地劝老哥说：“您这一败可把您几十年积攒的威望全都搭进去了。但不要紧，人都是健忘的。朝中文武大臣只要长时间看不到您，自然就把这件事忘了。我的建议是，您仍然可以打着国防军总司令的招牌去边疆巡视，我在朝中渐渐抹去您留在官员心中的印象，几年后，您再回来，威望也就回来了。”

宇文护感动得泪水横流，他按照宇文邕的办法，在北周帝国西北境不停地巡视。他当然担心宇文邕会趁机搞鬼，不过宇文邕看上去对他仍然是百依百顺，公元567年，宇文护老母去世，宇文邕一日七道诏令要他返回长安。宇文护回到长安后，宇文邕和他抱头痛哭。

宇文护彻底失去了防备，心无杂念地在帝国边境巡视。公元572年阴历三月，宇文护正在同州（今陕西大荔）巡视，突然接到宇文邕的圣旨，要他立即返回长安，参加皇太后（宇文泰正妻元氏）的寿宴。圣旨之外，宇文护还收到宇文邕的私信，信中说，皇太后最近身体很差，这可能是最后一次过寿了。